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INTRODUCCIÓN

Durante más de 30 años la estrategia de tratamiento de la insuficiencia renal aguda ha sido normalizar el medio extracelular mediante algún procedimiento dialitico esperando la regeneración espontánea del riñon. Sin embargo desde hace unos pocos años se ha comenzado a explorar otra estrategia como es la de acelerar el ritmo da la regeneración renal. La lógica detrás de esta propuesta es pensar que el ritmo de regeneración es subóptimo y de que es pacible de ser acelerado.
Ya en los primeros trabajos de disección de nefronas efectuadas en riñones de pacientes que fallecían de necrosis tubular aguda (1) se encuentran descripciones de proliferaciones exuberantes focales de células tubulares. El descubrimiento de esta sorprendente regeneración epitelial fue confirmada posteriormente por otros autores (2, 3).

A pesar de ello poco se investigó hasta hace pocos años sobre los mecanismos que mediaban esta proliferación epitelial en el medio de un ambiente extracelular catabólico como es el que se observa en la insuficiencia renal aguda. El conocimiento de estos mecanismos ha sido de fundamental importancia para desarrollar una estrategia de aceleración de la reparación epitelial (4). En condiciones normales aproximadamente 2x10 células epiteliales tubulares se pierden en la orina diariamente, o sea, 1 por cada nefrón (5). Por lo tanto normalmente en el riñon deben existir mecanismos de reparación para mantener su integridad estructural. Durante la necrosis tubular aguda se incrementa enormemente el ritmo de pérdida celular poniendo a prueba los mecanismos fisiológicos de regeneración epitelial. Es más, esta regeneración epitelial ocurre en un ambiente extra celular caracterizado por la presencia de: toxinas urémicas, acidosis, disturbios electrolíticos, y limitación en el aporte de nutrientes. A pesar de ello muchas veces esta regeneración se lleva a cabo exitosamente reestableciéndose la integridad estructural y funcional del n efró n , recuperándose el individuo de la insuficiencia renal aguda. Se ha observado que la respuesta de síntesis de ADN renal luego de una injuria (6, 7) se parece a la respuesta de crecimiento de células tubulares en cultivo. Estas células son normalmente estimuladas a proliferar de su estado quiescente por factores polipeptídicos, llamados factores de crecimiento, que inducen a las células a pasar qe la fase GO del ciclo celular a la fase G1.

También se ha observado que los cambios de expresión génica inducida por el daño isquémico (8) o tóxico tienen un extraordinario paralelismo con los cambios génicos inducidos por factores de crecimiento en células quiescentes en cultivo. Es por ello que se cree que la regeneración tubular luego de la injuria ocurre por acción de estos factores. Los factores de crecimiento son mensajeros polipeptídicos (9) que estimulan a las células durmientes en fase GO a entrar en ciclo celular, sintetizar ADN y luego efectuar mitosis. Los factores de crecimiento afectan a las células blanco al interactuar con receptores específicos de membrana. La interacción ligando receptor a su vez resulta en la activación de algún mecanismo efector intracelular como puede ser la región tirosinoquinasa del receptor o a través de la vía del fosfatidilinositol (10). Así hacen pasar a las células de la fase GO del ciclo celular a la fase G1. Durante esta transición no hay cambios morfológicos aparentes pero si hay activación de muchos genes que actúan permitiendo a la célula progresar a través de la fase inicial del ciclo celular.

Entre estos genes los más prominentes son los genes tempranos inmediatos cuya expresión comienza casi inmediatamente luego de la estimulación por el factor de crecimiento (11), dura un tiempo muy breve y no depende de nueva síntesis proteica. Algunos de estos genes codifican factores de transcripción bien conocidos que se unen al ADN e inician la cascada gen ética que termina en la división celular (ej: el C-Fos, C-Myc, y el ERG-1) (12). Otros codifican citoquinas pequeñas como la glicoproteina KC o la MCP-I/JE (factor quimiotáctico de monocitos) (13). Pero así como hay activación de determinados genes también hay regulación negativa de otros (14). Muchos otros genes son activados y se expresan durante las etapas posteriores de la transición GO/G1 y durante la transición G1-S.


FACTORES DE CRECIMIENTO QUE CONTROLA LA PROLIFERCIÓN EPITELIAL TUBULAR

A-Factor de crecimiento epidérmico (EGF): El más importante de los factores de crecimiento que estimulan la regeneración tubular es el EGF (15). Se trata de un péptido de 53 aminoácidos entrecruzado por tres puentes disulfuro. Este factor parece ser el candidato más probable ya que su gen está altamente expresado en el riñon murino normal (16). Este gen que codifica el ARN mensajero del preproEGF, cuyo procesamiento intracelular al factor maduro aparentemente no ocurre. El EGF que aparece en orina parece derivar del clivaje proteolítico del preproEGF localizado en la membrana citoplasmática. En el riñon murino, el ARNm para el preproEGF se localiza en el asa de Henle y en el nefrón distal. El receptor de EGF se encuentra en la membrana basolateral del tú bulo proximal y del túbulo colector y en menor medida en los túbulos distales y glomérulos del riñon de conejo (17). Se ha demostrado que el EGF es mi togénico para el tú bulo proximal (18), el segmento más dañado en la IRA experimental ya sea tóxica o isquémica. La injuria renal tiene profundos efectos sobre la expresión del preproEGF: su expresión cae un 60% a las 2 horas y se vuelve no detectable a las 24hs. de la isquemia (8), al mismo tiempo la excreción urinaria del EGF cae un 97%, así como el contenido renal de EGF Sin embargo una forma soluble y pequeña de EGF es retenida por el riñon durante la isquemia, formada como consecuencia de efectos post-transcripsionales de la isquemia sobre el procesamiento del preproEGF (19). En un modelo de IRA por cisplatino se vio una disminución de la expresión del ARNm del preproEGF a nivel de las células del túbulo contorneado distal y del asa de nenie a las 12 y 72hs. del tóxico mientras que la expresión del preproEGF no se vio afectada simultáneamente en las glándulas salivares (20). Si bien la expresión del gen del preproEGF disminuye en la injuria tóxica o isquémica el número de receptores para el EGF se incrementan. Así el binding de I 125 EGF se incrementó 3,6 veces a nivel de la corteza; y 2,5 veces a nivel de la médula luego de la injuria (8). Interesantemente este aumento en el número de receptores de EGF no se ve en la regeneración de otros órganos como el hígado por lo que el incremento que se ve luego de la injuria renal es tejido específico (21). En las células BSCI en cultivo el número de receptores para EGF es 10 veces mayor cuando hay pocas células que cuando hay una alta densidad de ellas (22), por lo que in vivo el insulto renal podría desenmascarar receptores de EGF en células renales injuriadas o intactas cuando las adjacentes se desprenden de la membrana basal tubular.

B-Factor de crecimiento y Transformación Alfa (TGF Alfa): Otro de los factores que ha sido incriminado en la regeneración tubular post IRA ha sido el TGF alfa (aunque su papel no está completamente definido). Se trata de un polipéptido de cadena simple de 50 aminoácidos que ejerce su efecto a través de la unión al receptor del EGF (23). Recientes evidencias sugieren que tanto la forma procesada y soluble con su precursor serían biológica mente activo~. Recientemente se ha descripto un mecanismo juxtacrino de acción para el TGF alfa: la porción de factor de crecimiento del precursor unido a la membrana citoplasmática puede actuar como ligando de receptores de células adjacentes y estimular a éstas a dividirse. Si bien el TGF alfa es secretado por los túbulos mesonéfricos y se cree que tiene un rol fundamental en el desarrollo embrionario (24), pequeñas cantidades de ARNm para este factor se han detectado en el riñon humano adulto normal (25). C-Factores de crecimiento de tipo insulina (IGF tipos I y 11): Otros de los factores que podrían estar incriminados en la regeneración tubular luego de la injuria son los IGFs. Existen dos: el IGFI, también conocido como somatomedina C, que es polipéptido básico de una sola cadena de 70 aminoácidos (26), y el IGFII, polipéptido ligeramente acídico de 67 aminoácidos y con 62% de identidad con ellGFI (27). Estos factores de crecimiento tienen dos tipos de receptores: el tipo I que une allGFI igualo más que allGFl1 y que une a la insulina con baja afinidad, y el tipo 1I que une con mayor afinidad allGFl1 que all y que no une a la insulina. EL receptor de tipo I es estructuralmente similar al receptor insulínico, con dos subunidades unidas por puente disulfuro que unen al péptido y dos subunidades con actividad intrínseca de tirosina kinasa. Este receptor es el que media la respuesta mitogénica a los IGFs (28). El receptor está distribuido en la membrana baso lateral del túbulo proximal del nefrón (29) y la unión del IGF provoca su fosforilación. En la rata se ha encontrado inmunoreactividad para IGF I localizada primariamente a nivel del túbulo colector medular, pero no se lo ha encontrado ni en los túbulos proximales ni en los distales (30). En el riñon humano adulto se ha encontrado ARNm para IGFI aunque no se ha estudiado su distribución. El IGFII se encuentra especialmente en el riñon fetal donde es de 10 a 100 veces más abundante que en el adulto (31) Y se cree que es un importante factor de crecimiento fetal. Se ha detectado expresión de inmunoreactividad para IGFI en las células en regeneración luego de la injuria isquémica en la rata (32). Virtualmente todas las células tubulares en regeneración son capaces de expresar IGFI independientemente del sector tubular al cual pertenecen; usando hibridización in situ se encontró que el ARNm del IGFI colocalizaba con el péptido en las células en regeneración (33). En estudios in vitro de túbulos proximales aislados se vio que mientras el EGF es un fuerte mitógeno para las células tubulares, el IGFI sólo incrementaba la incorporación de timidina tritiada a altas concentraciones.

Los cultivos de alta densidad de éstas células son quiescentes y tienen una baja actividad mitogénica como las células renales in vivo. Esto se debe a la liberación de un factor autocrino inhibitorio. Holly y col. (42) observaron que cuando el medio de cultivo de poblaciones de células BSCI de alta densidad era aspirado y reemplazado por medio fresco y sin suero las células incrementaban la incorporación de timidina tritiada al ADN lo que sugería que la síntesis de ADN se reiniciaba por la remoción de un factor inhibitorio del crecimiento celular. Este factor fue posteriormente purificado y se vio que era capaz de parar el crecimiento de células y que este podía reiniciarse al sacar dicho factor (43). El efecto reversible y las bajas concentraciones requeridas para producir inhibición de la proliferación sugerían un rol fisiológico en el control de la proliferación. Posteriormente se demostró que el factor inhibitorio de las células BSCI era idéntico al TGF B (44).

El ARNm de! TGF B está expresado en forma constitutiva en la mayor parte de las células pero la producción de la proteína parece limitada a las células del túbulo dista I cortical en el ratón ya los tubulos colectores en el riñon bovino (45, 46). Este factor inhibe la proliferación de las células BSC-I pero estimula el crecimiento de fibroblastos en cultivo (47). En cultivos primaríos de células tubulares proximales de conejo el TGF B2 es capaz de 'convertir el estímulo mitogénico ejercido por la insulina, EGF y la hidrocortisona en una respuesta hipertrófica (48). La proteína de retiniblastoma es un conocido factor que inhibe la progresión de las células de la fase GI a la fase S; la fosforilación de la proteína de retinoblastoma la inactiva permitiendo la progresión de GI a S. El TGF B impide la fosforilación de la proteína de retinoblastoma, manteniendo la actividad de dicha proteína e impidiendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación de la proteína de retinoblastoma se lleva a cabo por una kinasa llamada CdK4 kinasa la que es inhibida por el TGF B (49). La proteína de retinoblastoma regula a su vez los genes myc y otros genes relacionados con la fase S del ciclo celular


FACTORES DE CRECIMIENTO PARA ACELERA LA REGENERACIÓN TUBULAR

Tres publicaciones recientes proveen fuerte evidencia de que la administración farmacológica de EGF acelera la recuperación de la injuria renal aguda experimental. La infusión intrarrenal o la simple inyección subcutánea del EGF disminuyen la elevación de la creatinina sérica siguiendo a la injuria hipóxica y estimula la incorporación de (H3) timidina al ADN de las células tubulares luego del insulto (50,51). También se ha observado una aceleración del proceso de reparación luego de la administración se del EGF en el modelo de nefrotoxicidad por bicloruro de mercurio (52). Más recientemente se ha utilizado IGFI para acelerar la recuperación de la insuficiencia renal aguda isquémica en la rata (53,54, 55). Sin embargo la estrategia de administrar factores de crecimiento en forma sistémica para acelerar la regeneración epitelial podría ser potencialmente riesgosa ya que tanto el EGF como el IGF tienen efectos pleiotrópicos. Por ejemplo, el EGF es un potente vasoconstrictor renovascular (56) e induce resorción ósea in vivo (57), mientras que el IGF I causa hipoglucelnia (58). Estos efectos podrían limitar la utilidad clínica de los factores de crecimiento como tratamiento.


ESTRATEGIAS FUTURAS

La estrategia futura será modificar la respuesta regenerativa de una manera lo más específica posible para el riñon. Para lograr esto será necesario identificar la señal que inicia la regeneración de las células tubulares, como esta señal que promueve crecimiento es transducida a nivel nuclear y que genes blanco participan en el proceso de regeneración (59). A partir de este conocimiento se podrá manipular el proceso regenerativo epitelial estimulando aquellos caminos que favorecen la regeneraciSn y suprimiendo aquellas vías deletéreas para alcanzar una más rápida y completa regeneración renal.


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